Como a angiotensina II aldosterona e ADH regulam a reabsorção e secreção tubular?

Conceitos de Base

Compartimentos de fluidos

Para entender a regulação do sódio renal e da água, é importante entender como a água é normalmente distribuída no corpo.

Água corporal total (ACT):

• Uma percentagem do peso da massa magra corporal
• A ACT é responsável por:
  • 60% do peso magro nos homens
  • 50% de peso magro nas mulheres

Fluido intracelular (FIC):

• Todo o fluido contido dentro das células pelas suas membranas plasmáticas.
• ⅔ da ACT

Fluido extracelular (FEC):

• Todo o fluido fora das células
• ⅓ da ACT
• Dividido em 2 sub-compartimentos:
  • Líquido intravascular:
    • O componente fluido do sangue (também conhecido como plasma)
    • ¼ do FEC
    • Aproximadamente 8% dos ACT (⅓ x ¼)
  • Fluido intersticial:
    • O fluido que envolve as células que não estão dentro do sangue.
    • ¾ do FEC
    • Aproximadamente 25% da ACT (⅓ x ¾)

Compartimentos corpo-fluido

Osmolalidade

A osmolalidade plasmática refere-se à concentração combinada de todos os solutos no sangue.

• Determinantes da osmolalidade plasmática:
  • Determinado principalmente pelo Na+ sérico (sNa+)
  • A glicose e o nitrogénio ureico (BUN) contribuem, mas num grau muito menor quando presentes em valores normais.
  • Todos os outros solutos contribuem apenas com uma percentagem insignificante → não incluídos na fórmula
• Equação: osmolalidade plasmática = (2 x sNa+) + (glucose/18) + (BUN/2.8)
• Valores normais: 275-295 mOsm/kg H2O
• Regulação:
  • Osmorecetores no hipotálamo sentem a osmolalidade.
  • Importante para a regulação da água

Tonicidade

A tonicidade plasmática refere-se à concentração apenas dos solutos osmoticamente ativos no sangue e é muitas vezes referida como osmolalidade efetiva.

• Solutos osmoticamente ativos:
  • Não se equilibram através de uma membrana semipermeável (estes solutos não se movem livremente através das membranas celulares)
  • Diferença nas concentrações em cada lado da membrana → cria uma força osmótica
  • Estes solutos são chamados “osmoles eficazes”.
• Solutos não-omoticamente ativos:
  • Equilibram-se através de uma membrana semipermeável (estes solutos podem mover-se livremente através das membranas celulares)
  • Concentrações iguais em cada lado da membrana → sem força osmótica
  • Estes solutos são chamados “osmoles ineficazes”.
• Equação: osmolalidade plasmática efetiva = (2 x sNa+) + (glucose/18)
  • O Na+ e a glicose são osmoles eficazes:
    • A tonicidade plasmática é maioritariamente determinada pelo sNa+.
    • As concentrações normais de glicose não contribuem muito para a tonicidade.
  • A ureia (por exemplo, BUN) é um omole ineficaz → não considerado para a equação de tonicidade
  • Outros osmoles eficazes contribuem apenas com uma percentagem insignificante → não incluídos na fórmula
• Regulação:
  • Osmorecetores no rim sentem a tonicidade.
  • Importante para a regulação de Na+
• A tonicidade determina como a água se desloca entre os compartimentos de fluidos do corpo.
• Em comparação com o plasma normal, um fluido pode ser:
  • Hipertónico: contendo mais solutos osmoticamente ativos no fluido
  • Isotónico: contendo a mesma quantidade de solutos osmoticamente ativos no fluido
  • Hipotónico: solutos menos osmoticamente ativos no fluido
• A tonicidade pode ser discordante com a osmolalidade plasmática:
  • Insuficiência renal → BUN elevado → ↑ osmolalidade plasmática mas tonicidade normal
  • Intoxicação por etanol (omole ineficaz) → ↑ osmolalidade plasmática mas tonicidade normal

Distúrbios do equilíbrio hídrico

• O Na+ total no corpo determina o volume do FEC:
  • Hipovolemia: há depleção de volume → ↓ Na+ corporal total
  • Hipervolemia: há sobrecarga de volume → ↑ Na+ corporal total
  • Avaliado no exame físico, e não nos níveis de sNa+
• Os distúrbios do equilíbrio hídrico são caracterizados por anomalias na concentração de sNa+:
  • Hiponatremia: demasiada água
  • Hipernatremia: muito pouca água
  • Ambos os distúrbios podem existir com qualquer nível de Na+ total do corpo.

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Balanço Renal de Sódio e Água

Um nefrónio é a unidade funcional do rim através da qual o fluido e os solutos, incluindo o Na+, são filtrados, reabsorvidos e secretados.

Glomérulo e túbulo proximal

• Glomérulo: A água e o Na+ são filtrados livremente.
• Túbulo proximal:
  • Aproximadamente ⅔ da água e do Na+ filtrados são reabsorvidos.
  • O fluido tubular é isotónico ao plasma.

Reabsorção no túbulo proximal:
Os números acima dos túbulos representam a osmolalidade do tecido circundante.

Porção ascendente espessa da ansa de Henle (PAE)

• Localização do cotransportador de cloreto-sódio-potássio 2 (NKCC2 cotransporter)
  • O Na+, o K+, e o Cl– são reabsorvidos.
  • A PAE não é permeável à água.
  • A água não segue os solutos (Na+, K+, Cl–) até à medula.
  • Gera um gradiente osmótico entre o fluido tubular e a medula renal
• O fluido tubular é hipotónico em relação ao plasma.
• Conhecido como um “segmento de diluição” (a urina é diluída)

Reabsorção na porção ascendente espessa:
O sódio, o potássio e o cloreto são reabsorvidos através do cotransportador NKCC2, mas a porção ascendente espessa não é permeável à água. A porção ascendente espessa é um segmento de diluição do nefrónio.

Túbulo contornado distal (TCD)

• Localização do cotransportador de NaCl sensível aos tiazídicos
  • O Na+ e o Cl– são reabsorvidos.
  • O TCD não é permeável à água.
  • A água não segue os solutos (Na+, Cl–) até à medula.
  • Gera um gradiente osmótico ainda mais forte entre o fluido tubular e a medula renal.
• O fluido tubular é ainda mais hipotónico para o plasma neste ponto.
• Outro “segmento de diluição”.

Reabsorção no túbulo contornado distal (TCD):
O sódio e o cloreto são reabsorvidos no TCD, mas o TCD não é permeável à água. O TCD é outro segmento de diluição.

Ductos coletores

• O segmento principal responsável pela manutenção da osmolalidade plasmática através da concentração ou diluição da urina
• Contém os canais de aquaporina:
  • Permite a passagem de água do fluido tubular para a medula renal por difusão
  • A medula renal é hipertónica devido à reabsorção do soluto nos segmentos de diluição (PAE e TCD).
• A hormona antidiurética (ADH) estimula a produção e a inserção de aquaporinas
  • ↑ níveis de ADH → ↑ aquaporinas → ↑ reabsorção de água → urina concentrada
  • ↓ níveis de ADH → ↓ aquaporinas → ↓ reabsorção de água → urina diluída

Reabsorção de água nos ductos coletores

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Regulação do Sódio

Descrição Geral

O organismo regula o equilíbrio de Na+ através da deteção de alterações no volume de circulação efetivo (VCE), também conhecido como volume de sangue arterial efetivo (VSAE).

• O VCE é a porção do volume intravascular que se encontra apenas no lado arterial.
• As alterações no balanço de Na+ resultam em alterações no VCE.
• As alterações no VCE são transmitidas ao rim principalmente através de:
  • Eixo RAA
  • Peptídeos natriuréticos

Eixo renina-angiotensina-aldosterona

O eixo RAA é estimulado por um VCE baixo:

• O aparelho justaglomerular e os barorrecetores dos seios carotídeo e aórtico desencadeiam a libertação de renina dos rins quando o VCE é ↓
• Renina (rins) → converte angiotensinogénio (fígado) em angiotensina I
• ECA (pulmões) → converte angiotensina I em angiotensina II
• Angiotensina II:
  • Provoca vasoconstrição
  • Estimula a libertação de aldosterona (a partir do córtex adrenal)

O sistema renina-angiotensina-aldosterona

Efeitos da aldosterona:

• Estimula a produção das seguintes proteínas dentro das células principais dos ductos coletores:
  • ATPase Na+/K+ na membrana basolateral
  • Canais epiteliais de sódio (ENaC) na membrana luminal: permite a reabsorção de Na+ do lúmen para as células principais
  • Canais externos renais de potássio medular (ROMK) na membrana luminal: permitem a excreção de K+ para a urina
• Estimula a reabsorção de Na+ a partir dos túbulos renais
  • A água segue o Na+.
  • Cria um gradiente elétrico negativo através do lúmen promovendo a secreção de K+ e H+ para a urina.
• Resultado final com ↑ aldosterona:
  • ↑ Na+ sérico (↓ excreção urinária de Na+)
  • ↑ TA (↑ reabsorção de água nos rins)
  • ↓ K+ sérico (↑ excreção urinária de K+)
  • ↑ pH sérico (↑ excreção urinária de H+)

Efeitos da aldosterona nas proteínas reguladoras do transporte de sódio e potássio nas principais células dos ductos coletores

Peptídeos natriuréticos

• Os peptídeos natriuréticos incluem:
  • Peptído natriurético auricular (ANP)
  • BNP
• Regulação:
  • Os barorreceptores cardíacos sentem um ↑ no VEC
  • Desencadeia a libertação de peptídeos natriuréticos das aurículas e ventrículos
• Funções dos peptídeos natriuréticos:
  • Estimulam a excreção urinária de Na+ (conhecida como “natriurese”)
  • A água segue o Na+.
  • O ANP também tem ações contrarregulatórias para inibir o eixo RAA.

Sumário

As alterações no VEC são detetadas pelo aparelho justaglomerular, barorrecetores do seio carotídeo e do arco aórtico e barorrecetores cardíacos.

• ↑ Na+ causa ↑ VEC (↑ estiramento), o que resulta em:
  • ↓ Libertação de renina
  • ↑ Libertação do peptídeo natriurético
  • Resultado final: ↑ Na+ e excreção de água
• ↓ Na+ causa ↓ VEC (↓ estiramento), o que resulta em:
  • ↑ Libertação de renina
  • ↓ Libertação do peptídeo natriurético
  • Resultado final: ↑ Na+ e retenção de água

Regulação da Água

Descrição Geral

• Para excretar a água, a urina é diluída, o que requer:
  • Entrega de solutos e líquido ao rim
  • Segmentos de diluição em funcionamento
  • Supressão da ADH
• Para reter a água livre, a urina é concentrada, o que requer:
  • ↑ Reabsorção de soluto na porção ascendente espessa da ansa
  • Presença de ADH
  • Capacidade dos ductos coletores para responder à ADH através da inserção de canais de aquaporina
• A ADH pode ser libertada em resposta à regulação osmótica e não osmótica.

Regulação da ADH osmótica

A regulação da água é principalmente controlada por osmorecetores no hipotálamo, que mantêm a osmolalidade plasmática numa faixa de valores estreita. Alterações muito pequenas na osmolalidade plasmática resultam em alterações na libertação de ADH e na sensação de sede.

• Osmorecetores:
  • Localizados no hipotálamo
  • Detetam alterações na osmolalidade do plasma (causadas por alterações no equilíbrio hídrico)
• ↑ Osmolalidade plasmática percebida pelos ativadores do hipotálamo:
  • Libertação de ADH da hipófise posterior
  • Sede
• A ADH liga-se a:
  • Recetores V2 na membrana basolateral das células do ducto coletor → estimulam a inserção de canais de aquaporina na membrana apical
  • Os recetores V1A na vasculatura → causam vasoconstrição
• Efeito geral:
  • ↑ osmolalidade plasmática → ↑ ADH → ↑ aquaporinas → ↑ reabsorção de água
  • ↓ osmolalidade plasmática → ↓ ADH → ↓ aquaporinas → ↑ excreção de água
• Níveis normais de ADH:
  • Normalmente mínimos quando a osmolalidade do plasma está em valores normais.
  • A secreção de ADH aumenta linearmente quando a osmolalidade do plasma é elevada.

Regulação osmótica da hormona antidiurética (ADH):
Pequenos aumentos na osmolalidade de plasma estimulam a libertação de ADH de forma linear.

Localização e função do recetor da hormona antidiurética (ADH) V2 nos ductos coletores

Libertação não osmótica de ADH

Diminuições muito grandes no VEC podem causar a libertação de ADH independentemente, numa tentativa de preservar o volume.

• Pode ocorrer mesmo que a tonicidade plasmática não esteja elevada.
• Ocorre apenas em ambientes extremos, onde as perdas de VEC são elevadas o suficiente para causar hipotensão:
  • Hemorragia grave aguda
  • Diarreia severa
• Constitui um mecanismo de salvamento:
  • O corpo reabsorve o máximo de água possível para suportar a TA quando outros mecanismos (por exemplo, funcionamento do eixo RAA) não são suficientes.
  • ↓ volume suplanta uma ↓ da osmolalidade: se o volume já for suficientemente baixo, há libertação de ADH mesmo que o paciente já esteja hiposmótico.
• ↓ VEC é detetada por:
  • Células da macula densa
  • Arteríolas renais aferentes
  • Barorrecetores auriculares e dos seios carotídeos
• ↓ VEC desencadeia:
  • Ativação do eixo RAA
  • Libertação de norepinefrina
  • Supressão do ANP
  • Libertação de ADH
• Efeito final:
  • Vasoconstrição
  • ↑ Volume

Diminuições severas no volume de sangue estimulam a libertação de ADH.
ADH: hormona antidiurética

Regulação osmótica e não osmótica da hormona antidiurética (ADH)

Regulação da hormona antidiurética

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Relevância Clínica

• Hipernatremia: concentração elevada de sNa+, definida como níveis de Na+ > 145 mmol/L. A fisiopatologia envolve com maior frequência a falta de acesso a água (por exemplo, alteração do estado mental, demência, paciente sob ventilação mecânica). Outra etiologia importante é a diabetes insipidus (DI). A hipernatremia ligeira é caracterizada por um aumento da sensação de sede, enquanto que a hipernatremia mais grave pode resultar em alteração do estado mental. A etiologia da hipernatremia é muitas vezes fácil de determinar com base na história clínica. O tratamento envolve principalmente a substituição do défice de água livre.
• DI: uma causa de hipernatremia devido ao aumento das perdas urinárias de água. A diabetes insipidus pode ser central, devido à diminuição da libertação de ADH, ou nefrogénica, devido à resistência renal à ADH. Sem uma ADH eficaz, a água não consegue ser absorvida eficazmente nos ductos coletores, levando a uma concentração urinária reduzida e a uma diluição inadequada da urina. Os pacientes irão apresentar poliúria, noctúria, polidipsia, hipernatremia e aumento da osmolalidade. O tratamento pode incluir desmopressina (para a DI central), uma dieta baixa em Na+/baixa em proteínas, diuréticos, e AINEs.
• Hiponatremia: diminuição da concentração de Na+, definida como níveis de Na+ < 135 mmol/L. A fisiopatologia é mais variada do que a hipernatremia, mas envolve mais frequentemente uma diluição do Na+ corporal total devido a um aumento da água corporal total. A apresentação clínica varia muito de assintomática a défice cognitivo subtil, convulsões e morte. O tratamento é orientado pela acuidade e gravidade dos sintomas, e geralmente envolve uma combinação de restrição de fluidos orais e fluidos hipertónicos intravenosos. A correção excessivamente rápida da hiponatremia pode levar a uma complicação neurológica irreversível conhecida como síndrome de desmielinização osmótica.
• Hipervolemia: aumento do volume de FEC que ocorre devido a um aumento do Na+ corporal total. A apresentação clínica inclui hipertensão, edema pulmonar, ascite, edema depressível nas extremidades inferiores e ganho de peso. As etiologias comuns incluem insuficiência cardíaca congestiva, cirrose e insuficiência renal. Nestas doenças, os mecanismos de regulação do Na+ são perturbados e o aumento do Na+ corporal total não é excretado. O tratamento é com diuréticos de ansa, o que resulta em aumento do Na+ urinário e perdas de água.
• Hipovolemia: diminuição do volume de FEC que ocorre devido a uma diminuição do Na+ corporal total. A apresentação clínica inclui hipotensão, diminuição do turgor cutâneo, mucosas secas, sinais vitais ortostáticos e perda de peso. As etiologias comuns incluem diarreia, uso de diuréticos, hemorragia, ingestão oral reduzida e líquidos no 3º espaço. O tratamento inclui a administração de líquidos isotónicos intravenosos, como NaCl a 0,9% ou concentrado eritrocitário.

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References

1. Sterns, R.H. (2020). General principles of disorders of water balance (hyponatremia and hypernatremia) and sodium balance (hypovolemia and edema). In Forman, J.P. (Ed.), UpToDate. Retrieved April 1, 2021, from https://www.uptodate.com/contents/general-principles-of-disorders-of-water-balance-hyponatremia-and-hypernatremia-and-sodium-balance-hypovolemia-and-edema

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