Qual a função de um anti

Índice

• 1 Definição do Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES)
• 2 Fisiologia da Inflamação
• 3 Anti-inflamatórios Não Esteroides: farmacocinética
• 4 Mecanismo de Ação dos AINES
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Os Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES) constituem uma das classes de fármacos mais difundidas em todo mundo, utilizados no tratamento da dor aguda e crônica decorrente de processo inflamatório.

O processo inflamatório é uma resposta normal do organismo secundária a uma lesão tecidual, constituindo-se um fenômeno complexo, dinâmico e multimediado, que pode ter como desencadeante qualquer agente lesivo, como físico (queimadura, radiação, trauma), biológico (reações imunológicas, infecções) ou químico (substância cáustica).

Essa reação é uma tentativa de inativar ou destruir os invasores do tecido e prepará-lo para o reparo. Observa-se durante o processo inflamatório uma cascata de reações e eventos bioquímicos, vasculares e celulares, que serão explicados a seguir.

Definição do Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINES)

Anti-inflamatórios Não Esteroides (AINEs) são medicamentos analgésicos simples, que, junto com o paracetamol, compõem o 1º degrau da escada de dor da Organização Mundial da Saúde (OMS).

A escada de dor da OMS é uma abordagem de analgesia baseada em degraus, começando no 1º degrau, com analgésicos simples, e subindo até opioides fracos no 2º, e opioides fortes no 3º degrau.

Fisiologia da Inflamação

A inflamação aguda é a resposta inicial a lesão celular e tecidual, predominando fenômenos de aumento de permeabilidade vascular e migração de leucócitos, particularmente neutrófilos. As manifestações externas da inflamação, chamadas de sinais cardinais, são: calor (aquecimento), rubor (vermelhidão), tumor (inchaço), dor e perda de função.

Se a reação for intensa, pode haver envolvimento regional dos linfonodos e resposta sistêmica na forma de neutrofilia e febre, caracterizando a reação da fase aguda da inflamação.

Todas estas respostas são mediadas por substâncias oriundas do plasma, das células do conjuntivo, do endotélio, dos leucócitos e plaquetas, que regulam a inflamação e são chamadas genericamente de mediadores químicos da inflamação. Dentre esses mediadores químicos tem-se destaque as prostaglandinas que tem ação no aumento da permeabilidade capilar e atuam como fatores quimiotáticos, atraindo leucócitos em direção ao local da lesão ou infecção.

RESUMO: As etapas da resposta inflamatória podem ser lembradas como os cinco erres: (1) reconhecimento do agente lesivo, (2) recrutamento dos leucócitos, (3) remoção do agente, (4) regulação (controle) da resposta e (5) resolução (reparo).

O principal precursor das prostaglandinas é o ácido araquidônico (AA), que tem origem dos fosfolipídios das membranas celulares destruídas após lesão celular e transformados em diversos ácidos pela fosfolipase, sendo este evento o início base do processo inflamatório.

Os produtos derivados do metabolismo do AA influenciam uma variedade de processos biológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. Os metabólitos do AA, também chamados eicosanoides, podem mediar praticamente cada etapa da inflamação.

A produção dos metabólitos do ácido araquidônico pode ser feita através de duas vias: via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase.

• Via ciclo-oxigenase: envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxanos e prostaciclinas. As diferenças e particularidades entre as duas COX serão comentadas a frente, mas é importante destacar que a diferença nas estruturas dessas enzimas permitiu o surgimento de inibidores seletivos da COX-2, evitando a interferência com os processos fisiológicos mediados pela COX-1.

• Via lipoxigenase: responsável pela síntese final de moléculas, como os leucotrienos, porém não está diretamente relacionada a ação dos anti-inflamatórios.

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Anti-inflamatórios Não Esteroides: farmacocinética

A maioria dos Anti-inflamatórios Não Esteroides são administrados oralmente, com as exceção do cetorolaco e do parecoxibe (administração intravenosa), e do diclofenaco (administração oral, intravenosa e retal).

Os Anti-inflamatórios Não Esteroidais compõem um grupo heterogêneo de compostos, que consiste de um ou mais anéis aromáticos ligados a um grupamento ácido funcional.

São ácidos orgânicos fracos que atuam principalmente nos tecidos inflamados e se ligam, significativamente, à albumina plasmática. Pacientes com hipoalbuminemia (devido, por exemplo, a cirrose ou artrite reumatoide ativa) têm maiores concentrações da forma livre da droga, que corresponde a sua forma ativa.

Sua absorção é rápida (entre 1 a 4 horas) e completa no sistema gastrointestinal, depois da administração oral. Não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. Os AINEs têm alta biodisponibilidade devido a um limitado metabolismo hepático de primeira passagem. A biotransformação é, em grande parte, hepática, com metabólitos excretados na urina.

Essencialmente, todos AINEs são convertidos em metabólitos inativos pelo fígado e são, predominantemente, excretados pela urina, embora o sulindaco também possa ser metabolizado no rim. Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar.

As meias-vidas dos AINEs variam, mas em geral podem ser divididas em “ação curta” (menos de seis horas, incluindo ibuprofeno, diclofenaco, cetoprofeno e indometacina ) e “ação prolongada” (mais de seis horas, incluindo naproxeno , celecoxibe , meloxicam , nabumetona e piroxicam).

Os AINEs mais lipossolúveis como, cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno, penetram no sistema nervoso central mais facilmente e estão associados com leves alterações no humor e na função cognitiva

Mecanismo de Ação dos AINES

Os efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES resultam principalmente da inibição das enzimas COX, prejudicando, assim, a transformação final do ácido araquidônico em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos.

A PGD2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos e, em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa (que se distribuem mais amplamente), causa vasodilatação e potencializa a formação de edema.

As PGs, além de promoverem vasodilatação, também estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação. A PGE2 aumenta a sensibilidade a dor a uma variedade de outros estímulos e interage com citocinas para causar febre. As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação.

A prostaglandina I2 (prostaciclina) predomina no endotélio vascular e atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. O tromboxano A2, predominante nas plaquetas, causa efeitos contrários, como vasoconstrição e agregação plaquetária.

Os leucotrienos aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão. A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos.

Há duas formas da enzima cicloxigenase, denominadas COX-1 e COX-2. A COX-1, dita como constitutiva, é produzida em resposta a um estímulo inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos, onde estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrointestinal).

A COX-2, em contraste, é induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. Portanto, os inibidores da COX-2 foram desenvolvidos com a expectativa de que eles inibissem a inflamação prejudicial, mas não bloqueassem os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente.

Entretanto, essas distinções entre os papéis das duas cicloxigenases não são absolutas. Além disso, os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular, provavelmente porque prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2, um inibidor de agregação plaquetária, mas conserva intacta a produção pelas plaquetas, mediada pela COX-1 de TXA2, um mediador de agregação das plaquetas. Os glicocorticoides, que são agentes anti-inflamatórios potentes, atuam em parte inibindo a atividade da fosfolipase A2, inibindo, assim, a liberação de AA dos lipídios de membrana.

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