A aldosterona tem o o mesmo precursor dos hormônios sexuais

Índice

• 1 FISIOLOGIA
• 2 HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO
• 3 INCIDENTALOMAS ADRENAIS
  • 3.1 CONCEITOS
  • 3.2 ETIOLOGIAS

A adrenal (ou suprarrenal) é uma pequena (cerca de 4 g), mas importante glândula localizada sobre os rins, no retroperitônio.

Ela é dividida histologicamente em córtex (zona glomerulosa, fasciculada e reticulada) e medula. Apesar de estarem no mesmo órgão, cada camada produz hormônios diferentes e são reguladas de maneira distintas, conforme observado na figura 1.

FISIOLOGIA

ESTEROIDOGENESE

Todo os hormônios sintetizados pela adrenal são esteroides e, portanto, têm como principal precursor o colesterol (figura 2), proveniente tanto da dieta
quanto da síntese endógena.

A esteroidogênese é um assunto complexo, mas saber alguns detalhes da síntese hormonal nos ajuda a entender e refutar algumas “falsas verdades” que alguns colegas espalham por aí, vamos aproveitar o assunto e esclarecer alguns destes mitos…

Ingestão de gorduras “boas” pode regular os
níveis de cortisol?

Cada reação que acontece na adrenal tem uma proteína reguladora, no caso da entrada do colesterol
na esteroidogênese, quem limita é a StAR (P450scc),
então o indivíduo pode “morrer de comer” gorduras
boas que o limitante não é o colesterol, e sim a StAR.

Além disso, para a esteroidogênese, o colesterol é
proveniente do LDL.

Uso de precursores esteroides (Deidroepiandrosterona [DHEA], pregnenolona, progesterona etc].)
melhoram os níveis de testosterona no homem e
estrógeno na mulher

Aqui entra a mesma explicação do primeiro mito,
não adianta encher de precursor, o limitante não
é a matéria prima, e sim a maquinaria da adrenal!

Mas não só de falsas verdades vive a adrenal, o
entendimento dessas reações que vocês estão vendo
na figura 2 ajudará diversas áreas, veja só…

Como a Finasterida auxilia no tratamento de
calvície?

A Finasterida bloqueia a 5 alfa redutase, ou seja,
evita que a testosterona converta em di-hidrotestosterona, que é muito mais virilizante (embora tenha
pouca potência anabólica). Reduzindo a virilização,
reduzirá a calvície androgenética.

Por que o obeso tem menores níveis de
testosterona?

O tecido adiposo tem aromatase, perceba que essa
enzima converte a testosterona em estradiol, assim,
além de reduzir diretamente a testosterona, o aumento
do estrógeno bloqueará a produção hipotalâmica de
FSH e LH, reduzindo o estímulo nas gônadas.

Qual o racional do uso de bloqueadores da
aromatase (Anastrazol)
no tratamento de câncer de mama?

Os cânceres de mama com receptores para estrógeno
são sensíveis ao estradiol, portanto se bloqueamos
a aromatase, conseguimos reduzir a síntese de
estrona e estradiol e consequentemente diminuir
esse estímulo de crescimento tumoral.

TRANSPORTE

O cortisol circula ligado a proteínas plasmáticas
(globulina ligadora de glicocorticoides [CBG] e albumina). Por isso situações que podem elevar CBG,
como aumento de estrógeno (mesmo uso de anticoncepcionais), podem elevar o valor do cortisol,
embora a fração biologicamente ativa (cortisol livre)
esteja normal.

Os andrógenos também circulam quase exclusivamente ligados a globulina ligadora de hormônios
sexuais (SHBG). A aldosterona é a exceção, menos
de 50% dela circula ligada a proteínas.

METABOLISMO

Maior parte do cortisol é depurado pelo fígado,
portanto situações que reduzam a função hepática
(cirrose) ou torne mais lentas essas reações (hipotireoidismo), diminui a metabolização do cortisol,
com consequente aumento do hormônio – isso é uma
das explicações que alguns etilistas desenvolvem
um pseudocushing. Já situações que aceleram o
metabolismo (hipertireoidismo) podem precipitar
insuficiência adrenal – agora você entende porque
temos que fazer hidrocortisona antes de corrigir um
coma mixematoso com altas doses de Levotiroxina.

AÇÃO

Conhecendo a função de cada hormônio é mais fácil
entender as manifestações clínicas esperadas em
situações de excesso ou falta de cada um deles. Por
isso atenção na tabela 1.

O cortisol tem ação catabólica, ou seja, quebra
nutrientes armazenados aumentando a glicemia.

Regulação dos glicocorticoides e Androgênios
adrenais

A zona fasciculada é regulada pelo eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (figura 3).

Tudo inicia no hipotálamo, que em situações fisiológicas produz o hormônio liberador de corticotrofina
(CRH) o qual estimula a secreção de pró opiomelanocortina (POMC) pela hipófise. A POMC será clivada em
beta-endorfina, hormônio estimulador de melanócitos (MSH) e o ACTH (figura 4), que irá agir diretamente
na adrenal, com efeito trófico e ativando as enzimas
da esteroidogênese, aí sim levando ao aumento da
síntese de cortisol e formação de andrógenos na
suprarrenal (S-DHEA e a androstenediona).

À medida que aumenta o cortisol, inibe a síntese de
ACTH hipofisário e de CRH hipotalâmico (feedback
negativo). Está inibição também ocorre com o uso
crônico de doses altas de glicocorticoide.

Regulação dos Mineralocorticoides

A aldosterona é sintetizada na zona glomerulosa,
sob estímulo principal da angiotensina II (figura 5) e
do potássio. O ACTH também pode influenciar essa
síntese (10 a 20%), mas está longe de ser seu regulador principal, uma vez que só consegue estimular
as enzimas iniciais da síntese de aldosterona.

SÍNDROME DE CUSHING (SC)

CONCEITO

Síndrome decorrente da exposição prolongada a
glicocorticoide (GC).

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Após ter lido o capítulo inicial, fica fácil entender as
principais manifestações da síndrome de Cushing,
que nada mais é que a exacerbação das ações fisiológicas do cortisol, como mostramos na tabela 2.

Outras manifestações: Além das manifestações relacionadas diretamente com a “exacerbação” da resposta fisiológica, pode haver outros acometimentos
nos seguintes sistemas:

Endócrino: Inibição do TSH (geralmente não causa
hipotireoidismo central pois há aumento da conversão de T4 em T3); hipogonadismo hipogonadotrófico
com amenorreia e impotência. Resistência ao GH –
em crianças pode haver déficit de crescimento e de
puberdade, bem como atraso da idade óssea;

Gastrointestinal: Úlcera péptica e pancreatite.

Hematológico: Trombofilia (maior risco de TVP e TEP).

Para ilustrar estas e outras manifestações importantes fique atento a figura 6.

ETIOLOGIAS

A SC pode ser relacionada a administração prolongada
de GC (SC exógena ou iatrogênica) ou da hiperprodução crônica de GC (SC endógena).

A principal etiologia é a iatrogênica, já que os glicocorticoides são os hormônios mais prescritos na
prática clínica.

Dentre as causas endógenas, classificamos como
ACTH dependente quando há tumor produtor de
ACTH (hipofisário ou ectópico), e ACTH independente quando a produção de cortisol é autônoma
proveniente do córtex da glândula adrenal figura 7
e tabela 3. A SC exógena também é uma forma de
SC ACTH independente.

CAUSAS DEPENDENTES DE ACTH

Doença de cushing (DC)

Não confunda a doença de Cushing com a síndrome
de cushing! A “doença” se refere ao corticotropinoma
(adenoma hipofisário hipersecretor de ACTH), que é a
principal etiologia de síndrome de cushing (excluída
a causa exógena). Predomina no sexo feminino (5:1).

Geralmente os corticotropinomas são microadenomas, o que dificulta ainda mais o diagnóstico.

Secreção ectópica

Alguns tumores malignos (tabela 4) podem cursar
com síndrome paraneoplásica de secreção de ACTH.
Ocorre em idades mais avançadas, e aqui os homens
são mais acometidos que as mulheres (2:1).

Algumas manifestações clínicas fazem pensar mais
em secreção ectópica que DC.

• Perda ponderal.
• Hipercortisolismo mais agressivo e abrupto.
• Valores maiores de cortisol e de ACTH (>200).
• Hipocalemia – secundária ao efeito mineralocorticoide do excesso de cortisol.

PRODUÇÃO AUTÔNOMA PELA ADRENAL

Adenomas

São tumores benignos das adrenais, que produzem
cortisol.
Surge por volta dos 35 anos e é mais comum em
mulheres. Geralmente produzem apenas cortisol e
causam um quadro clínico mais gradual e brando do
que a SC causada pelos carcinomas adrenais.

Carcinomas

Tumor muito raro, com incidência de aproximadamente 0,2 casos por 1 milhão de pessoas/ano. É
mais comum em mulheres e tem distribuição etária
bimodal, com picos na infância e no final da vida.

Geralmente apresenta secreção mista, produzindo
cortisol, andrógenos e estrógeno. Causam SC com
quadro clínico mais grave e mais agressivo.

Carcinoma vs. adenoma

Mesmo a histologia não consegue diferenciar um
adenoma de um carcinoma adrenal com segurança.
Caso o paciente já tenha evidência de metástases, a
diferenciação se dá pelo conjunto do quadro clínico,
exames de imagem e alguns critérios histológicos.
Na tabela 5 mostramos algumas características
clínicas e radiológicas que ajudam na diferenciação.

A biópsia com análise citológica além de não diferenciar, ainda gera o risco de disseminação de células cancerígenas. Só é factível em pacientes com tumor metastático, não candidatos a cirurgia e se você tem dúvida se o tumor realmente é da adrenal ou de outro sítio. Nesse caso lembre-se de excluir feocromocitoma, pois nesse caso a punção poderá induzir uma crise adrenérgica grave!

Hiperplasia micronodular

Trata-se de SC ACTH-independente, caracterizada por micronodulos adrenais (< 5 mm) pigmentados. Essa alteração é causada por mutação do gene PRKAR1A que desencadeia outras manifestações sistêmicas, compondo o complexo de Carney, cuja herança é autossômica dominante, são elas:

• Lentiginose não solar (sardas) em região periorbitária e escleras.
• Mixomas cutâneos, mamários e cardíacos.
• Tumores testiculares.
• Schwannomas.
• Ginecomastia (pelo aumento da atividade da aromatase testicular) e cisto ovarianos múltiplos.
• Acromegalia.
• Tumores de tireoide.

Hiperplasia macronodular É um processo benigno, onde as glândulas adrenais ficam bastante aumentadas bilateralmente, com nódulos não pigmentados grandes, de até 5 cm que podem produzir cortisol (SC clínica ou subclínica), mineralocorticóide, estrógenos, andrógenos ou ter secreção mista.

Esse aumento da adrenal se dá associado a expressão de receptores anômalos na superfície da células
adrenais, como vasopressina, VIP, GLP-1, LH, FSH,
GnRH etc… Assim, a secreção fisiológica desses
hormônios estimulam a hiperplasia e hiperfunção
da suprarrenal!

Sindrome de McCune-Albright:

Mutação somática (ou seja, ocorre após o início
da divisão embrionária) ativadora da proteína G,
que leva a hiperestimulação de algumas glândulas
endócrinas. Assim, além da SC ACTH independente,
pode ocorrer hipertireoidismo e puberdade precoce.

PRIMEIRA ETAPA: CONFIRMAR O
HIPERCORTISOLISMO

A sequência de investigação da síndrome de Cushing é
uma das questões mais “batidas” e ao mesmo tempo
está sempre entre as mais “erradas”. O principal
erro é querer investigar a etiologia antes mesmo de
saber se há realmente hipercortisolismo!

Consideramos o diagnóstico de SC quando temos
dois ou mais exames alterados que comprovem
hipercortisolismo:

Cortisol plasmático após dose noturna de
dexametasona (1 mg)

Teste realizado após administração de 1 mg de
dexametasona, entre 23 horas e meia noite, com
mensuração do cortisol entre 7 e 10 horas da manhã
do dia seguinte.

O racional do teste é interessante, ao dar um corticoide de madrugada ocorre inibição da secreção
do ACTH e, consequentemente, do cortisol pelo
feedback negativo. Sendo assim, caso após algumas
horas o cortisol não tiver suprimido, está evidente
a hiperprodução autônoma. O valor de referência >
1,8 μg/dL define hipercortisolismo.

Cortisol plasmático ou salivar à meia-noite

Esse exame também usa o racional fisiológico, medimos o cortisol próximo a hora de dormir, período
que a secreção deveria ter seu valor mais baixo. Nos
portadores de SC, há uma perda do nadir fisiológico,
por isso encontramos valores mais elevados.

O cortisol salivar tem sido mais utilizado pois, além
da vantagem de não precisar estar internado para
coletar exame de madrugada, avalia-se a fração livre
do cortisol plasmático, já que a CBG (proteína de transporte do cortisol) não passa na saliva. Dessa forma, situações como o hiperestrogenismo não interferem na medida.

Cortisol urinário 24 horas

Outra forma de dosar o cortisol livre, uma vez que a CBG não é filtrada no glomérulo. Preferencialmente deve ser coletada de duas a três amostras (consideramos positivo valores > 3 a 4 vezes o limite superior da normalidade). Esse exame pode ser falso negativo se taxa de filtração glomerular < 60 mL/ min ou coleta inadequada.

Uma dica para certificar que a amostra foi colhida corretamente (sem perda significativa de urina): avalie se a creatinina urinária é > 15 mg/kg em mulheres, e > 20 mg/kg em homens.

SEGUNDA ETAPA: ACTH DEPENDENTE X INDEPENDENTE

Após confirmação do hipercortisolismo passamos para a segunda etapa da investigação: saber se é uma causa ACTH dependente ou independente. Assim, nada mais óbvio que dosar o ACTH! Podemos ter os seguintes quadros:

• ACTH < 5 pg/mL: ACTH independente.
• ACTH > 20 pg/mL: ACTH dependente.
• ACTH 5 a 20 pg/mL: Quando o ACTH está “isentão” temos que tentar estimular e ver para onde ele vai, buscando, assim, definir o diagnóstico. Daí lançamos mão dos testes dinâmicos com estímulo do CRH ou de DDAVP. Se houver resposta após administração dessas medicações, ou seja, se o ACTH elevar, é ACTH dependente.

TERCEIRA ETAPA: ETIOLOGIA

Depois de determinar se é do grupo do ACTH dependente ou independente fica mais fácil a investigação.

Se o hipercortisolismo for ACTH independente, o
próximo passo será a tomografia computadorizada
de adrenais para tentar diferenciar entre carcinoma
e adenoma adrenal, como já discutimos.

Se ACTH dependente, a dúvida ficará entre DC ou
secreção ectópica. Como DC é muito mais comum, a
primeira conduta deverá ser a ressonância magnética
de sela túrcica (ou hipófise), mas se não acharmos
tumor na hipófise ou se visualizarmos um tumor
muito pequeno (menor que 6 mm), está indicado
o cateterismo do seio petroso (lembre-se que 10%
da população pode ter um pequeno incidentaloma
hipofisário), que é o padrão-ouro para diferenciar
tumor hipofisário de ectópico.

Nas questões vocês podem se deparar com alguns
testes para auxiliar no diagnóstico de ectópico x
hipofisário, tais como Liddle 2 (supressão com 8 mg
de dexametasona), CRH ovino… mas nenhum tem
excelente acurácia, portanto não podemos bater
o martelo com o resultado deles. Só para vocês
entenderem, o racional desses testes é sempre o
seguinte: se o tumor for da hipófise, apesar da produção autônoma, ele ainda sofre alguma regulação,
assim o ACTH responderá aos estímulos nos testes
(seja para suprimir – Liddle 2; ou para estímulo – CRH
ovino), já o tumor ectópico não mudará seu padrão
de secreção, independentemente do que fizermos.

QUARTA ETAPA: TRATAMENTO

A conduta depende da causa da SC, mas em qualquer
uma delas o tratamento cirúrgico será primeira opção.

Causas ACTH independentes

• Adenoma adrenal: adrenalectomia videolaparoscópica.
• Suspeita de carcinoma adrenal (tumores > 4cm): adrenalectomia aberta associado a quimioterapia ou radioterapia.

Outras opções:

• Inibidores da esteroidogênese: cetoconazol, metirapona, mitotano e etomidado.

Causas ACTH dependentes

Doença de cushing: cirurgia via transesfenoidal.

Tumor ectópico: abordagem do tumor primário.

Outras opções:

• Tratamento medicamentoso específico para o tumor, como agonistas dopaminérgicos e análogos da somatostatina (Octreatide, Lanreotide, Pasireotide).
• Radioterapia. Em último caso, se não conseguirmos controlar o tumor hipofisário, tentamos inibir a adrenal com os inibidores da esteroidogênese ou mesmo a adrenalectomia total.

HIPERALDOSTERONISMO PRIMÁRIO

Hiperaldosteronismo primário (HAP) é a produção
excessiva de aldosterona de forma autônoma pelas
adrenais, ou seja, independentemente da renina.

O HAP é muito mais comum que pensávamos, estudos recentes mostraram que até 10% dos pacientes
hipertensos tem hiperaldosteronismo primário!
Com prevalência maior quanto mais grave for a
hipertensão, sendo mais comum em mulheres (3:1),
entre trinta a cinquenta anos.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

As manifestações clínicas estão associadas ao
excesso da ação da aldosterona no canal de sódio
do túbulo coletor (figura 8), levando a hipertensão
refratária (pela reabsorção de sódio), hipocalemia
(pela espoliação do potássio) e alcalose metabólica.

Manifestações secundárias à hipertensão: cefaleia,
palpitações, AVC e ICC.

Hipopotassemia: cãibras, parestesias, diabetes insípido nefrogênico pela própria hipopotassemia, com
poliúria e polidipsia, rabdomiólise, fraqueza muscular
e paralisia muscular.

Alcalose metabólica: presente em até 50% dos casos.
Esse efeito, associado a natriurese pressórica, que
leva ao aumento de calciúria, podendo causar hipocalcemia sintomática e hiperparatireoidismo secundário.

Além das manifestações mais tradicionais, outras
que também podem ocorrer são:

• Resistência à insulina/diabetes mellitus: por reduzir a secreção de insulina secundária à hipopotassemia e pela indução de resistência à insulina causado pelo aumento da aldosterona.

ETIOLOGIAS

As principais causas de aldosteronismo primário são
o adenoma produtor de aldosterona (síndrome de
Conn) e a hiperplasia adrenal bilateral idiopática.
Sendo esta última a causa mais frequente.

Outras causas menos comuns são: hiperplasia adrenal unilateral, carcinoma adrenal, produção ectópica
de aldosterona (síndrome paraneoplásica) e hiperaldosteronismo familiar.

ABORDAGEM SISTEMÁTICA

PRIMEIRA ETAPA: SUSPEITA DE
HIPERALDOSTERONISMO

As indicações para rastreamento do HAP são:

• HAS estágio II e III [pressão arterial (PA) > 160/100 mmHg].
• HAS resistente (PA > 140/90 mmHg em paciente com o uso de pelo menos três medicamentos antihipertensivos, sendo pelo menos um deles obrigatoriamente um diurético).
• HAS com hipopotassemia espontânea ou induzida pelo uso de diuréticos Incidentaloma adrenal com hipertensão.
• HAS com história familiar de hipertensão ou de doença cerebrovascular antes dos quarenta anos.
• HAS e parente de primeiro grau com HAP.

SEGUNDA ETAPA: RASTREIO BIOQUÍMICO

Os pacientes com indicação de investigação devem
ser submetidos ao rastreio bioquímico com aferição do sérico de aldosterona (ng/dL) e a atividade
plasmática de renina (APR) (ng/mL/h).

Entenda o critério diagnóstico que você não precisará decorar: fisiologicamente, como mostrado
na figura 2, a renina ativa o angiotensinogênio em
angiotensina, levando a estimulação da camada
glomerulosa da adrenal para síntese de aldosterona. Se a aldosterona está elevada por produção
autônoma, há um consequente feedback negativo
com supressão da renina.

Várias medicações antihipertensivas interferem
no eixo da renina-aldosterona. No rastreio bioquímico o objetivo é excluir HAP, por isso podemos
até tolerar um falso positivo, mas de jeito nenhum
admitimos que um paciente com HAP seja excluído
nessa segunda etapa. Dessa forma, para que não haja
falso negativo nessa etapa, temos que suspender as medicações que elevem a renina (espirolactona
e diureticos espoliadores de potássio) por quatro
semanas antes do exame e orientar dieta sem restrição de sódio.

Os medicamentos que menos influenciam são: verapamil, hidralazina, prazosina, doxazosina, terazosina.

TERCEIRA ETAPA: TESTE CONFIRMATÓRIO

O objetivo dessa etapa é confirmar o diagnóstico.
Se a relação é > 40 e/ou aldosterona maior que 100
ng/dL, não precisa de mais nada, está confirmado o
diagnóstico.

Mas todos os outros casos temos que submeter o
paciente a testes com objetivo de suprimir a aldosterona
ou desbloquear a renina, caso durante o estímulo dado
consiga a supressão da aldosterona ou desbloqueio da
renina, excluímos produção autônoma!

Os detalhes desta etapa estão na alçada do especialista, mas é importante entender o racional dos
testes (tabela 6).

QUARTA ETAPA – DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

A tomografia computadorizada de abdome é o exame
de escolha. Mas caso não haja imagem inequívoca
de adenoma e o paciente for candidato a cirurgia,
é necessário um cateterismo de veias adrenais, a
fim de avaliar qual glândula está acometida pelo
gradiente de aldosterona.

Se não houver gradiente entre as adrenais, o diagnóstico é hiperplasia ou adenoma duplo, não havendo
benefício em fazer adrenalectomia bilateral.

QUINTA ETAPA: TRATAMENTO

Nos casos de síndrome de Conn é recomendada
a adrenalectomia unilateral sempre que possível.
Nesses casos, é preciso realizar um preparo antes da
cirurgia, uma vez que a renina está suprimida (figura
9) e, após a retirada da glândula, a aldosterona também ficará baixa (já que retiramos o tumor produtor),
gerando, assim, hipotensão no pós-operatório pois,
nesse caso, a renina não estará estimulando a adrenal
contralateral. Dessa forma, o preparo pré-operatório
tem objetivo de elevar a renina, a partir do uso de
antagonistas da aldosterona (amiloride, eplerenone
ou espironolactona) por pelo menos duas semanas,
até a renina não estar mais suprimida.

O tratamento clínico para a hiperplasia bilateral e
para pacientes não candidatos a cirurgia é feito com
antagonistas da aldosterona.

Com a inibição da ação da aldosterona, a renina
voltará a subir, sendo esse o melhor parâmetro para
saber se o paciente pode operar e/ou se o tratamento
clínico está sendo efetivo.

FEOCROMOCITOMA E
PARAGANGLIOMA

CONCEITOS

Nesse capítulo continuaremos a discutir as síndromes
de excesso dos hormônios sintetizados na adrenal,
mas vamos mudar um pouco o racional fisiológico,
pois falaremos agora da medula da adrenal que,
apesar de estar no mesmo órgão e só ocupar 10%
dele, funciona de maneira bastante diferente, como
vamos ver adiante.

O feocromocitoma é um tumor originado das células
cromafins da medula adrenal, as quais produzem,
armazenam, secretam e metabolizam as catecolaminas (adrenalina, noradrenalina e dopamina).

Mas não é só na medula que existe as células cromafins! Na embriologia, as mesmas células que migram
para a medula adrenal formam pequenas coleções
em ambos os lados da aorta, que chamamos de
paragânglios. Estes regridem no período pós-natal, ficando só remanescentes, mas que podem dar
origem a tumores, os Paragangliomas. Nesse caso a
localização mais comum é no órgão de Zuckerkandl,
maior desses agrupamentos para-aórticos.

FISIOLOGIA

Conforme conversamos no capítulo 1, a fisiologia da
medula adrenal será discutida neste capítulo. Na
figura 10 representamos a produção das catecolaminas (noradrenalina, dopamina e adrenalina) nas
células cromafins. Essa produção ocorre em picos
esporádicos e rapidamente as catecolaminas são
metabolizados em metanefrinas na periferia, estas permanecem por mais tempo na circulação até serem excretadas pelos rins. Uma pequena quantidade delas
é convertida em VMA (ácido vanilmandélico) na urina.

As catecolaminas produzidas na medula adrenal vão
agir nos receptores adrenérgicos para promoverem
sua ação, conforme elucidado abaixo:

Receptores alfa-1 (musculatura lisa dos vasos sanguíneos): promovem a vasoconstrição e o aumento
de pressão arterial. Correlacionando com a prática,
nesses receptores que agem a adrenalina, vasopressina e noradrenalina.

Receptores beta-1 (coração): promovem aumento
da frequência cardíaca (cronotropismo) e maior
contratilidade miocárdica (inotropismo), além de
liberação de renina. Correlacionando com a prática,
esses receptores são estimulados pela adrenalina,
dopamina e dobutamina.

Receptores beta-2 (presentes principalmente na musculatura esquelética): promovem vasodilatação, além
de broncodilatação, glicogenólise e liberação de norepinefrina. Esse efeito é estimulado pelo salbutamol e
fenoterol, úteis em crises de asma,já que promovem
broncodilatação. Estas medicações não são totalmente
seletivas para ação em beta-2, este é o motivo da taquicardia durante a administração destas medicações.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

A partir do entendimento da ação das catecolaminas nos receptores adrenérgicos, fica simples a
compreensão das manifestações clínicas, as quais
apenas representam a exacerbação dos efeitos
fisiológicos (tabelas 7 e 8):

• Cardiovasculares: hipertensão arterial sistêmica (sustentada – 50%; paroxística – 30% e
  normotenso 10-20%); Palpitação, taquicardia,
  arritmia, morte súbita; insuficiência cardíaca
  congestiva (ICC) hipertrófica ou dilatada; mãos
  e pés frios; fenômeno de Raynaud, livedo reticular; sudorese, diaforese, depleção volêmica,
  desidratação (o paciente com feocromocitoma
  é desidratado até que se prove o contrário, por
  isso no pós-operatório deve receber bastante
  volume) causando hipotensão ortostática (10
  a 50%) e eritrocitose (desidratação com hemoconcentração)
  
• Metabólicos: hiperglicemia (efeito no receptor
  alfa: glicólise e gliconeogênese, e no beta: lipólise e proteólise); fadiga e febre.
  
• Viscerais: colelitíase (atonia da vesícula mediada pela ação simpática), constipação intestinal
  (até fecaloma); náuseas e vômitos
  

Além desses efeitos, os feocromocitomas e paragangliomas podem secretar outros hormônios (além das
catecolaminas), tais como CRH, ACTH, GhRH, PTHrp
(causa de hipercalcemia), VIP e ADH.

ETIOLOGIAS

Maior parte dos tumores das células cromafins são
esporádicos (não ligados a síndromes genéticas), mas
diante dos achados citados abaixo é fundamental
que se pesquise causas genéticas:

• Idade menor que cinquenta anos.
• Tumor adrenal bilateral.
• Paraganglioma.
• Tumores múltiplos.

As principais doenças genéticas relacionadas ao feocromocitoma estão na tabela 9.

REGRA DOS 10

É um tópico clássico do feocromocitoma, embora
algumas estatísticas estejam sendo revistas, boa parte das questões de feocromocitoma envolve a
famosa “regra dos 10”, mostrada na tabela 10.

PRIMEIRA ETAPA: SUSPEITA

Por ser uma doença rara, não faz sentido pedir
rastreio para todo mundo, mas temos que ter em
mente que 1 em cada 1.000 casos de HAS são por
feocromocitoma, uma doença curável, que podemos
mudar o prognóstico, por isso não podemos deixar
de investigar diante de dados clínicos sugestivos,
como os mostrados na tabela 11.

SEGUNDA ETAPA: DIAGNÓSTICO BIOQUÍMICO

Para flagrar a hipersecreção tumoral de catecolaminas podemos pedir as próprias catecolaminas
(secretadas em picos), as metanefrinas (primeiro
metabólito das catecolaminas) ou o ácido vanilmandélico (VMA), segundo metabólito das catecolaminas.

Na prática os exames são pedidos da seguinte
maneira:

• Catecolaminas plasmáticas basais.
• Metanefrinas fracionadas plasmáticas.
• Catecolaminas urinárias de 24 horas.
• Metanefrinas fracionadas urinárias de 24 horas.
• Ácido Vanilmandélico em urina de 24 horas.

Como já explicado, a dosagem de metanefrinas séricas
é o exame mais sensível (praticamente 100%), sendo
muito bom para excluir essa hipótese em pacientes
com baixa probabilidade. Quando a suspeita é mais
alta e o objetivo é aumentar a especificidade, a melhor
conduta é a combinação das metanefrinas e catecolaminas urinárias de 24 horas, que chega a ter 96 a 98%
de sensibilidade e especificidade.

FATORES INTERFERENTES

Alguns medicamentos podem precipitar a secreção
de catecolaminas, induzindo um aumento temporário que pode levar a um falso diagnóstico, o que
chamamos de pseudo feocromocitoma. Listamos as
principais medicações na tabela 12, as quais devem
ser interrompidas duas semanas antes do exame.

Em caso de suspeita de pseudo feocromocitomas em
pacientes que não estamos conseguindo identificar
e/ou tratar essas causas, uma alternativa é o teste da
clonidina, pois esse anti-hipertensivo, em situações
fisiológicas, reduz a secreção de catecolaminas, mas
não tem nenhum efeito na secreção tumoral.

Teste da clonidina: 0,3 mg de clonidina com dosagem
de catecolaminas e normetanefrinas plasmáticas
antes e após 3 h.

Terceira etapa: Diagnostico anatômico)

Só após fazer o diagnóstico bioquímico, vamos atrás
de identificar onde está o tumor.

A TC de abdome é o exame de escolha, pois 90% dos
tumores estão na adrenal e do restante, outra parcela
importante fica em paragânglios no abdome. A única
cautela é com o controle da PA, pois a injeção de
contraste pode desencadear uma crise hipertensiva.

Na TC observamos lesão adrenal hiperdensa (> 10 UH),
heterogênea, com áreas císticas e até calcificações.

A RM não adiciona acurácia na investigação, mas
pode ser usada em pacientes com contraindicação
a TC. O hipersinal em T2 é característico nos tumores
cromafins.

A cintilografia com Metaiodobenzilguanidina com I131
ou I123 (MIBG) é um outro exame útil para localização, ela tem alta especificidade (95 a 100%), sendo
muito útil para investigar paragangliomas que não
foram encontrados pela TC ou RM e para verificar
a presença de metastases. Dessa forma deve ser
solicitada se:

• Lesões maiores que 10 cm.
• Recorrência da doença.
• Lesões múltiplas.
• Lesões extra adrenais.
• TC e/ou RM negativas.

Outras alternativas são PET FDG, útil para rastreio de
lesões malignas, e PETFDG18DOPA (glicose marcada
com dopamina), que é o melhor exame atualmente,
com sensibilidade de quase 100% na detecção de
tumores neuroendócrinos.

Em caso de suspeita de malignidade, é importantíssimo investigar a presença de metástases a distância
antes da cirurgia, pois o anatomopatológico não
difere entre as formas benignas e malignas.

QUARTA ETAPA: TRATAMENTO

Assim como nos casos de hiperaldosteronismo,
adrenalectomia deve ser realizada após o preparo
pré-operatório adequado.

Não esqueçam que o paciente está sob estímulo adrenérgico potente, o que leva ao feedback negativo dos
receptores adrenérgicos! Sendo assim, após retirada
da adrenal, o paciente perde o imenso estímulo hormonal e continua com poucos receptores adrenérgicos.
Consequentemente haverá queda na PA e, pela a falta
de receptores, as drogas vasoativas serão inúteis,
havendo hipotensão refratária.

Por isso, antes da ressecção cirúrgica, devemos
aumentar os receptores adrenérgicos! mas como
fazemos isso? Simples, vamos bloquear a ação das
catecolaminas nos receptores adrenérgicos e aos
poucos os receptores vão aumentando. Em geral
após dez a catorze dias já é possível operar com
segurança.

Outro ponto importantíssimo é a sequência de medicações para o bloqueio adrenérgico (está nos Trending
Topics das provas). É fundamental primeiro bloquear
o receptor alfa com:

• Prazosin 2-8 mg/dia fracionado em duas doses (primeira opção no Brasil) ou
• Fenoxibenzamina 20 a 100 mg/dia, fracionada em duas doses (primeira opção nos USA).
• Doxazosina, até 16 mg por dia.
• Somente após o bloqueio alfa adrenérgico (controle da PA), iniciamos o bloqueio beta-adrenérgico, caso o paciente esteja taquicardico.

Os anti-hipertensivos são suspensos oito horas antes da cirurgia. Após o tratamento os pacientes devem fazer seguimento anual clínico e laboratorial.

INCIDENTALOMAS ADRENAIS

CONCEITOS

São massas adrenais encontradas acidentalmente em exames de imagem realizados por motivos que não seja suspeita de doenças na adrenal. O nódulo deve ser > 10 mm, pois menores que isso não precisam ser investigados.

ETIOLOGIAS

É um achado de alta prevalência, sendo encontrado
em até 5% da população! Felizmente a maioria é
benigno e clinicamente não funcionante, como mostrado na tabela 13.

ABORDAGEM SISTEMÁTICA

Nossa maior preocupação é excluir tumores funcionantes e malignidade. Logo a abordagem sistemática
baseia-se em duas perguntas:

A LESÃO É FUNCIONANTE?

Para responder a essa pergunta vamos relembrar
os exames de rastreio para cada tumor funcionante
estudado neste módulo:

• Avaliar síndrome de Cushing (SC) em todos os pacientes (5 a 15% dos incidentalomas): cortisol pós 1 mg de dexametasona.
• Avaliar feocromocitoma em todos os pacientes (corresponde de 1 a 11% dos incidentalomas): dosagem das metanefrinas e catecolaminas séricas e urinárias.
• Excluir hiperaldosteronismo nos pacientes hipertensos ou com hipocalemia espontânea ou induzida por diuréticos (< 1% dos incidentalomas): Relação aldosterona/ atividade plasmática de renina.
• A avaliação hormonal para SC e feocromocitoma deve ser anual por cinco anos, pois até 20% dos tumores não funcionantes passam a ser funcionantes, principalmente se maiores que 3 cm.
• O screening para hiperaldosteronismo deve ser feito apenas ao diagnóstico do incidentaloma, não precisando ser repetido de forma anual.
• Se em algum momento houver manifestação de funcionalidade pelo incidentaloma, indica-se cirurgia, conforme já discutimos nos outros capítulos.

A LESÃO É MALIGNA?

No capítulo de Cushing já discutimos as principais características relacionadas a benignidade x malignidade, mas não custa reforçar, e vamos aproveitar a tabela 14 para enfatizar as características radiológicas mais importantes das principais massas adrenais.

A adrenalectomia é recomendada para tumores que
tiverem alta probabilidade de carcinoma adrenal,
como:

• Lesões maiores que 4 cm de diâmetro.
• Imagem irregular.
• Calcificações tumorais.
• Atenuação > 20 HU na TC.
• Washout lento.

Em geral, a punção do nódulo adrenal é proscrita,
pois além de não diferenciar carcinoma de adenoma
adrenal, em caso de feocromocitoma há o risco de
crise hipertensiva fatal! Mas caso o paciente já tenha
neoplasias extra-adrenais diagnosticadas, o achado
de um nódulo adrenal corresponde a metástase
em 75% das vezes e, após excluirmos que o tumor
seja funcionante, podemos realizar a biópsia para
confirmar a metástase.

O seguimento radiológico é feito com TC de adrenal
após três a seis meses e depois anualmente durante
cinco anos. Caso crescimento > 0,8 cm/ano, é indicado
tratamento cirúrgico.

INSUFICIÊNCIA ADRENAL

CONCEITOS

Agora que já vimos praticamente todas as síndromes
de excesso de produção hormonal na adrenal (exceto
as síndrome virilizantes que estará nos módulos de
ginecologia), discutiremos o que ocorre se a produção dos hormônios do córtex adrenal está baixa (só
córtex! Não entra medula aqui)!

A insuficiência pode ser primária, quando há doença
da própria glândula adrenal, ou secundária, quando
há alteração no hipotálamo (CRH) ou na hipófise
(ACTH) – figura 12.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

MANIFESTAÇÕES RELACIONADAS A FALTA DO
CORTISOL

A falta do cortisol ocorre tanto na forma primária
quanto secundária, seja por falta de ACTH ou por
lesão direta na adrenal (figura 13).

Nesse caso as manifestações esperadas são:

• Fraqueza, astenia e perda de peso (98%).
• Anorexia; náuseas, vômitos e dor abdominal (92%).
• Hipoglicemia; hipotensão arterial; hiperpirexia.
• Elevação do TSH (não esqueça que o excesso de cortisol inibe TSH, logo na sua falta levará a elevação discreta).
• Anemia.
• Linfocitose e eosinofilia (o contrário do cushing, que baixa linfócitos e eosinófilos, mas eleva neutrófilos, pelo efeito do corticoide de desmarginação de neutrófilos).
• Hiponatremia

MANIFESTAÇÕES RELACIONADAS A FALTA DA
ALDOSTERONA

Como discutimos na capítulo de fisiologia, a regulação da aldosterona está ligada ao sistema renina-
-angiotensina, portanto o hipocortisolismo central
(deficiência na secreção do ACTH) não acarretará
nenhuma manifestação de falta de aldosterona,
que só irá aparecer no caso insuficiência adrenal
primária (figura 14).

Principais manifestações clínicas:

• Hiponatremia (88%).
• Hipercalemia (64%).
• Hipotensão (94%).
• Avidez por sal (20%).
• Azotemia (55%).
• Hipotensão postural.
• Hipercalcemia.
• Acidose metabólica.

MANIFESTAÇÕES RELACIONADAS A FALTA DE
HORMONIOS VIRILIZANTES.

Podem aparecer tanto na forma primária como
secundária.

Os principais achados são:

• Redução da pilificação axilar e pubiana em mulheres.
• Ausência de adrenarca ou pubarca em crianças.
• Amenorreia (25%).
• Perda de libido.

HIPERPIGMENTAÇÃO CUTÂNEA

Esse é o tópico mais importante do capítulo, dada
a prevalência em provas e pelo fato de ajudar a
diferenciar a forma primária da secundária.

A hiperpigmentação (figura 16) se dá porque o
aumento do CRH na insuficiência adrenal primária
leva ao aumento da POMC, que é clivada em beta
endorfina, ACTH e MSH (figura 17), sendo que este
último hormônio atua no receptor MCR1 da pele,
estimulando os melanócitos. Na insuficiência adrenal
secundária, não há aumento da CRH/POMC, portanto
não há hiperpigmentação, sendo que o paciente fica
até mais pálido (cor de “alabastro”).

A hiperpigmentação pode ser generalizada, mas em
geral é mais evidente em lábios, gengiva, linhas da
palma da mão, leito ungueal, mamilos, aréolas, em
áreas expostas ao sol e em cicatrizes.

ETIOLOGIA

A principal etiologia da insuficiência adrenal é decorrente do uso exógeno de glicocorticoides, isto é, o
hipercortisolismo exógeno crônico inibe a produção
de ACTH, dessa forma se for parado seu uso subitamente, haverá um quadro de insuficiência adrenal
SECUNDÁRIA.

Em relação a insuficiência adrenal PRIMÁRIA, a
principal causa é a adrenalite autoimune (doença
de Addison). Além da forma autoimune, no Brasil
o acometimento adrenal por doenças infecciosas
também se destaca, principalmente, por tuberculose
e doenças fúngicas como paracoccidioidomicose,
histoplasmose e criptococose. A hemorragia adrenal
(Síndrome de Waterhouse-Friderichsen) pode ocorrer
no contexto de infecções graves.

Na tabela 15 resumimos as principais causas de
insuficiências adrenal

ABORDAGEM SISTEMÁTICA

PRIMEIRA ETAPA: CONFIRMAR
HIPOCORTISOLISMO

O primeiro passo para o diagnóstico é a avaliação do
cortisol basal (figura 18) colhido entre 7 e 10 horas
da manhã, horário que o cortisol deveria estar alto.

Valores menores que 3 μg/dL confirmam o diagnóstico, enquanto que maiores que 18 μg/dL excluem.
Entre esses dois valores é necessário realizar um
teste de estímulo com insulina, glucagon ou cortrosina. E se mesmo com estímulo o cortisol não chegar
a 18 μg/dL, está feito o diagnóstico de insuficiência
adrenal.

Este teste consiste na administração de:

• ACTH humano sintético (cortrosina ou cosintropina), na dose de 250 μg OU
• Insulina regular na dose de 0,05 U/kg por via venosa OU
• Glucagon, 1 mg de glucagon por via SC ou IM.

Durantes os testes o cortisol é dosado antes e nos
tempos 30 e 60 minutos após a administração das
medicações (no caso do glucagon acrescenta-se os
tempos 90, 120, 150, 180 e 240 minutos, pois o estímulo é mais lento).

Devemos ter cuidado ao indicar o teste da insulina,
pois o objetivo de teste é induzir uma hipoglicemia (40 mg/dL), para que haja uma resposta de estresse
do sistema nervoso central, aumentando a liberação
do CRH e, consequentemente, a secreção de ACTH e
cortisol. Sendo assim, pacientes idosos, com história prévia de convulsão, doença cardiovascular ou
cerebrovascular, tem risco de complicações durante
o teste.

SEGUNDA ETAPA: AVALIAR ETIOLOGIA

O segundo passo do diagnóstico é diferenciar entre a
forma primária e secundária. Além das manifestações
clínicas já descritas, o ACTH é utilizado para fazer o
diagnóstico laboratorial (figura 19)

Outros exames podem ser pedidos para complementar a avaliação:

• DHEAS: baixo (pela deficiência de androgênios).
• Aldosterona baixa e Renina elevada: insuficiência suprarrenal primária.
• Investigar doenças autoimunes: TSH, T4L, Vitamina B12, Hemograma, Glicemia, Hb glicada.

• Anticorpo anti-21OH: positivo em 85% dos casos de adrenalite autoimune.
• Dosagem de ácidos graxos de cadeia longa: investigar adrenoleucodistrofia.
• TC SUPRARRENAL sem contraste.

TERCEIRA ETAPA: TRATAMENTO

A reposição de glicocorticoide (prednisona ou hidrocortisona) deve ocorrer na forma primária e secundária. A reposição de mineralocorticoide (fludrocortisona) só é necessária na forma primária.
Reposição de glicocorticoide: hidrocortisona 5-15
mg/m2/dia – em geral – Hidrocortisona: 20 mg ao
acordar antes de levantar e 10 mg às 14h (reposição
mais fisiológica) ou Prednisona: 5 mg cedo (indicada
para pacientes menos aderentes).

Uma dúvida frequente é: como fazer a monitorização
da dose do corticoide? O julgamento é clínico, com
monitorização de: peso, sinais de Cushing, pressão
arterial, perfil metabólico e densitometria óssea. E
nas crianças checar desenvovimento (velocidade de
crescimento…).

Reposição de mineralocorticoide:

• Nos casos indicados a dose de Fludrocortisona é de 50-200 mcg (0,05 a 0,2 mg), VO, ums
  vez ao dia.
• Em dias de calor intenso com transpiração intensa, a dose da fludrocortisona deve ser aumentada em 50 mcg ou deve-se aumentar a
  ingesta de sal.
  

A monitorização da fludrocortisona é mais fácil que
a do corticoide, pois podemos nos basear pelos
exame laboratoriais para ajuste da dose. O objetivo é normalizar sódio e potássio, enquanto que a
renina deve ficar no limite superior da normalidade.
A pressão arterial em pé e deitada também deve
ser avaliada, o objetivo é deixar o paciente sem
hipotensão postural.

Reposição de andrógenos:

• Nem sempre é necessária, sendo indicada em
  mulheres com sintomas de redução da libido. É
  feita com DHEA na dose de 25-50 mg/dia
• Em homens não é necessário, pois produzem
  a testosterona testicular, um hormônio MUITO
  mais “potente” que o DHEA!

CRISE ADDISONIANA

Diante de quadros de estresse (infecção, pós-operatório, desidratação etc.) os pacientes com insuficiência adrenal não têm o aumento esperado do cortisol,
podendo desencadear um quadro conhecido como
crise addisoniana, marcada por: hipotensão, vômitos,
desidratação e alteração do nível de consciência.

A crise adrenal deve ser encarada como emergência
clínica. O protocolo de atendimento baseia-se em:

• Fazer expansão volêmica com SF 0,9%.
• Hidrocortisona: 100 mg IV em bolus e 50 mg 8/8h.
• Retornar corticóide oral em dose dobrada assim que possível.
• Investigar a causa da crise.

Quais são os principais hormônios sexuais?

Qual o precursor dos hormônios produzidos pela medula?

É precursor de diferentes hormônios como a aldosterona cortisol e vitamina D?

Qual o precursor comum a todos os hormônios do córtex das suprarrenais?